Rosuvastatina 96

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effetti pleiotropici di rosuvastatina sul metabolismo del glucosio e il comportamento del tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale in topi C57BL / 6 accettate: 18 giugno 2013 Pubblicato: 1 luglio 2013 Abstract Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare se rosuvastatina (inibitore della HMG-CoA) modula il carboidrati e lipidi metabolismo, lo sviluppo della steatosi epatica non alcolica (NAFLD), e l'aumento della massa corporea in un modello di obesità indotta dalla dieta. Maschio topi C57BL / 6 (3 mesi di età) sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi (HF, 60 lipidi) o il Chow standard (SC, 10 lipidi) per 15 settimane. Gli animali sono stati quindi trattati con 10 mg / kg / giorno (gruppo HF-R10), 20 mg / kg / giorno (HF-R20), o 40 mg / kg / giorno (HF-R40) di rosuvastatina per cinque settimane. La dieta HF portato a intolleranza al glucosio, resistenza all'insulina, aumento di peso, aumenta l'adiposità viscerale con adipociti ipertrofia, e steatosi epatica (micro e macrovescicolare). Il trattamento con rosuvastatina ha ridotto il adiposità e la dimensione degli adipociti nei gruppi HF-R10 e HF-R20. Inoltre, la Rosuvastatina ha cambiato il modello di distribuzione del grasso nel gruppo HF-R40 perché più grasso è stato immagazzinato per via sottocutanea rispetto nei depositi viscerali. Questa ridistribuzione migliorato il glucosio a digiuno e l'intolleranza al glucosio. Rosuvastatina anche migliorato la morfologia fegato e ultrastruttura in modo dose-dipendente. In conclusione, la Rosuvastatina esercita effetti pleiotropici attraverso un miglioramento dose-dipendente di intolleranza al glucosio, la sensibilità all'insulina e NAFLD e cambia la distribuzione del grasso viscerale da a depositi di grasso sottocutaneo in un modello murino di obesità indotta dalla dieta. Parole Rosuvastatina insulino-resistenza tessuto adiposo NAFLD sfondo non alcoliche malattia del fegato grasso (NAFLD) è la causa più comune di malattia epatica cronica e comprende una serie di malattie, da steatosi (deposizione di lipidi) e steatoepatite non alcolica (NASH, infiammazione) a cirrosi (fibrosi) e insufficienza epatica 1. Essa colpisce fino al 20 della popolazione nei paesi occidentali 2 e si trova comunemente nei pazienti con obesità viscerale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione 3. Anatomicamente, steatosi può assumere una delle due forme a seconda delle dimensioni delle vescicole lipidiche: steatosi microvescicolare è la condizione in cui il grasso è memorizzato in più piccole vescicole all'interno del citoplasma degli epatociti, che steatosi macrovescicolare si riferisce alla condizione in cui il grasso è memorizzato in un unico grande vescicola 4. La fisiopatologia esatto di NAFLD e soprattutto i fattori che portano alla progressione da steatosi a steatoepatite e malattia epatica allo stadio terminale non sono pienamente compresi 3. trattamenti promettenti per NASH includono antiossidanti, agenti epatoprotettivi, antidiabetici, come sensibilizzatori dell'insulina, e gli agenti ipolipemizzanti 5. 6. Rosuvastatina è un agente ipolipemizzante che inibisce competitivamente l'reduttasi 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA). Rosuvastatina presenta la massima efficacia nella riduzione del colesterolo LDL, colesterolo totale ei trigliceridi confrontati con altre statine a dosi paragonabili 7. E 'stato dimostrato che rosuvastatina ha un maggior numero di siti di legame per l'enzima HMG-CoA rispetto ad altre statine, che spiegherebbe la sua capacità di inibizione più forte e quindi la sua maggiore efficacia terapeutica. Inoltre, rosuvastatina è stato trovato per essere un agente ipolipemizzante altamente efficace nei pazienti con sindrome metabolica 8. Inoltre, la Rosuvastatina riduce il rischio di malattie cardiovascolari, diminuire vascolare reattive generazione specie di ossigeno indipendentemente riduzione del colesterolo 9 ed esercita diverse pleiotropico, ma anche ad un miglioramento significativo della funzione endoteliale 10 effetti che possono provocare un ulteriore beneficio clinico 11. 12. Recenti studi hanno dimostrato che la Rosuvastatina migliora epatica insulino-resistenza nei roditori e nell'uomo 13. 14. Anche con una certa preoccupazione in relazione alla sicurezza, l'uso di statine per affrontare NAFLD è stato incoraggiato dalla National Lipid Association 15, considerando soprattutto i risultati positivi degli studi importanti come Giove in cui i pazienti ad alto rischio di nuova insorgenza di diabete anche beneficiato di uso rosuvastatina 16. Tuttavia, studi che hanno valutato l'uso di statine per il trattamento di insulino-resistenza e NAFLD sono scarsi in letteratura. Data la crescente prevalenza di obesità, la comunità di ricerca è alla ricerca di modelli sperimentali che sia imitano il fenotipo umano e sono adatti per testare potenziali terapie per il trattamento della sindrome metabolica (SM) e altri disordini metabolici associati 17. C57Bl / topi 6 alimentato un alto contenuto di grassi (HF) dieta sono un modello sperimentale utile per studiare MS, come è stato dimostrato in studi precedenti 18. 19. Pertanto, l'obiettivo del presente studio è stato quello di valutare se rosuvastatina modula il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, il livello di steatosi epatica non alcolica (NAFLD), e il guadagno di massa corporea in un modello di obesità indotta dalla dieta. Metodi gruppi sperimentali tutte le procedure sono state condotte in conformità con le linee guida convenzionali per la sperimentazione animale (NIH Publication No. 8523, rivisto nel 1996). Tutti i protocolli sperimentali sono stati approvati dal comitato etico degli animali della State University di Rio de Janeiro. Gli animali sono stati alloggiati in condizioni controllate (temperatura a 212C, umidità al 6010 e un oscuro ciclo di 12 ore / 12 ore / luce) e aveva libero accesso al cibo e all'acqua. I minerali e vitamine contenuti delle due diete erano identici e sono stati coerenti con l'American Institute of raccomandazione Nutritions (AIN 93M) 20. Il chow topo è stato preparato da Pragsolucoes (Jau, So Paulo, Brasile). Al basale, dopo una settimana di acclimatazione, 50 a tre mesi di età C57Bl / 6 topi maschi sono stati divisi casualmente e nutriti diete diverse nel corso di un periodo di 15 settimane, che comprendeva una dieta SC (chow di serie 10 lipidi, n10) o un HF dieta (60 lipidi, N40), entrambe le diete sono dettagliate nella Tabella 1. il periodo di 15 settimane di somministrazione della dieta HF volte a indurre le principali caratteristiche della sindrome metabolica. Prima di essere divisi in due gruppi, l'omoschedasticità della varianza è stata testata e tutti gli animali seguito la distribuzione normale e non aveva differenze riguardanti massa corporea, che garantiscono che i diversi gruppi iniziato l'esperimento senza alcuna differenza che potrebbe aggiungere polarizzazione allo studio. Composizione e contenuto energetico della dieta SC e HF I cal 4. 184J minerali e vitamine mmixtures sono conformi AIN 93M. In seguito, il gruppo HF è stato diviso in modo casuale in 4 gruppi (N10 ciascuno) al fine di iniziare il trattamento con Rosuvastatina (Crestor Astrazeneca). Di conseguenza, sono stati formati cinque gruppi, come segue: gruppo SC (chow standard durante l'intero esperimento / N10) Gruppo HF (alta dieta ricca di grassi durante l'intero esperimento / N10) Gruppo HF-R10 (dieta ricca di grassi, più rosuvastatina, 10 mg / kg / giorno / N10) gruppo HF-R20 (dieta ricca di grassi, più rosuvastatina, 20 mg / kg / giorno / N10) gruppo HF-R40 (dieta ricca di grassi, più rosuvastatina, 40 mg / kg / giorno / N10). Trattamenti durato per 5 settimane e di droga è stato mescolato con la dieta. chow fresco è stato fornito ogni giorno, e ogni chow rimanente dal giorno precedente è stato scartato. L'assunzione di cibo è stata valutata giornaliero (13:00) e la massa corporea è stata misurata ogni settimana. Prendendo il consumo di cibo quotidiano e BM in considerazione, le dosi di droga sono stati corretti per abbinare le stesse concentrazioni come indicato. Il contenuto di energia nella dieta ricca di grassi e lo spettacolo standard erano 5.404 kcal / ge 3.573 kcal / g, rispettivamente. L'efficienza di alimentazione è stata valutata dopo 15 settimane di assunzione SC o la dieta HF (pre-trattamento) e dopo il trattamento (post-trattamento) come apporto energetico in kJ divisa per la massa corporea in g, espresso in KJ / g BM 6. Per quanto riguarda gli endpoint valutati, cinque animali di ciascun gruppo sono stati scelti a caso per stereologica e sangue biochimica analisi, mentre i cinque restanti sono stati utilizzati per Western blotting e microscopia elettronica a trasmissione. Tutte le analisi sono state effettuate in cieco. Prova orale di tolleranza al glucosio (OGTT) Per valutare la tolleranza al glucosio, un OGTT è stata eseguita dopo 15 settimane di assunzione dieta (prima del trattamento) e di nuovo cinque settimane dopo il trattamento. Gli animali tenuti a digiuno per 6 ore e quindi hanno ricevuto 25 glucosio in soluzione fisiologica sterile (0,9 NaCl) alla dose di 1 g / kg con sonda gastrica orogastrico. Il sangue è stato raccolto attraverso una piccola incisione alla punta della coda, e la concentrazione di glucosio nel plasma è stata misurata (glucometro Accu-Chek attivo Roche Applied Science, Brasile). Il glucosio plasmatico è stata valutata prima della somministrazione di glucosio e 15, 30, 45 e 120 minuti dopo la somministrazione di glucosio. La risposta è stata espressa come l'area sotto la curva (AUC) (GraphPad Prism versione 5.03 San Diego, CA, USA). biochimica sangue Gli animali erano alimentare privato per 6 ore e quindi profondamente anestetizzati con pentobarbital sodico (150 mg / kg per via intraperitoneale). Il sangue è stato raccolto mediante puntura cardiaca in atrio destro e poi centrifugato (120g per 15 min) a temperatura ambiente. Il colesterolo totale (TC), trigliceridi (TG), e marcatori di funzionalità epatica, come aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT), nel siero sono stati misurati da un saggio enzimatico colorimetrico (Bioclin, Quibasa, Belo Horizonte, MG, Brasile). Il livello di insulina è stata determinata da radioimmunologico (cat. N. RI-13K Linco / Millipore coefficiente intra-saggio di variazione di 1,4). La resistenza all'insulina (IR) è stato stimato attraverso l'indice modello di omeostasi di valutazione (HOMA-IR): (insulina glucosio) / 22.5 21. campioni di fegato epatica di trigliceridi sono stati congelati a 80 ° C. Il livello di trigliceridi epatici è stata misurata secondo un protocollo precedentemente pubblicato 22. Brevemente, 50 mg di tessuto epatico congelato fu posto in un processore ad ultrasuoni con 1,0 mL di isopropanolo. L'omogenato è stato centrifugato a 2.000 g e 5,0 l del surnatante è stato utilizzato. La trigliceridi epatica è stata poi valutata utilizzando un saggio enzimatico colorimetrico (K55, Bioclin, Quibasa, Belo Horizonte, MG, Brasile). Fegato Stereology diversi frammenti da tutte le parti del fegato sono stati preparati, incluso nel Paraplast più (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA), sezionato in 3 m sezioni e colorati con hematoxylineosin. Cinque campi microscopici a caso sono state analizzate per animale attraverso l'uso di video-microscopio (microscopio Leica DMRBE con il piano di obiettivi acromatici, Leica, Wetzlar, Germania) e un 36-punto di test-sistema (PT) 23. La densità di volume (V v) di steatosi è stato stimato da punto di contare le goccioline di grasso in epatociti: v V steatosi PPsteatosis / PT, dove PP è il numero di punti che ha colpito i lipidi goccioline 24. Fegato ultrastruttura I campioni di fegato sono stati trattati per microscopia elettronica a trasmissione. sezioni ultrasottili (Leica Ultracut ultramicrotomo) sono contrastate con acetato di uranile e citrato di piombo ed osservate con un Zeiss EM 906. La densità numero di mitocondri (QA) è stata definita come il numero di profili mitocondriali all'interno di un telaio con una zona conosciuta (espressi come il numero di mitocondri / 2). Un totale di 45 micrografie elettroniche è stata valutata per gruppo, e tutti i mitocondri all'interno del telaio di prova, ad eccezione di quelli che ha colpito le linee proibite o loro estensioni, sono stati contati 25. Adipociti morfometria Dopo l'eutanasia, la dell'epididimo (grasso viscerale) e inguinali (grasso sottocutaneo) cuscinetti di grasso sono stati raccolti e pesati, e questi valori sono stati utilizzati per calcolare il viscerale: rapporto grasso: sottocutaneo (Sub Visc). fette istologiche del cuscinetto adiposo dell'epididimo sono stati preparati, e le immagini digitali sono state ottenute (fotocamera LC Evolution Olympus BX51 microscopio e Media Cybernetics Immagine-Pro Plus versione 7.0 formato TIFF a 36 bit di colore 1, 280 1.024 pixel). L'area in sezione trasversale media di almeno 50 adipociti per topi è stato stimato 26. Western Blot Le proteine ​​epatiche totali sono stati estratti in omogeneizzare tampone con inibitori della proteasi. Gli omogenati sono stati quindi centrifugati a 3200 g e 4C per 20 min, ei surnatanti sono stati raccolti. Uguali quantità di proteine ​​totali sono state risospese in tampone campione SDS-contenente, riscaldato per 5 minuti a 100 ° C e separati mediante SDS / PAGE. Dopo l'elettroforesi, le proteine ​​sono state electroblotted su membrane di trasferimento PVDF (Hybond-P Amersham Biosciences) e visualizzate con Ponceau soluzione colorante. Le membrane sono poi bloccati mediante incubazione a 6 (w / v) di latte secco non grasso in TBS-T (Tris-buffered saline 20 mmol / l Tris / HCl pH 7,4 e 500 mmol / l NaCl con 0,05 Tween-20), incubate con anticorpi policlonali contro coniglio SREBP-1 (steroli normativo elemento-binding protein-1 68 kDa SC-367 Santa Cruz Biotechnology), lavate e incubate con anti-coniglio anticorpo secondario IgG. L'espressione della proteina SREBP-1 è stato rilevato utilizzando un sistema di rilevazione ECL (chemiluminescenza) (Amersham Biosciences). I segnali sono stati visualizzati mediante autoradiografia e quantificati attraverso una analisi quantitativa delle immagini digitali (Immagine-Pro Plus versione 7.0). I valori di assorbanza integrali sono stati misurati. Il B-actina proteine ​​strutturali (Santa Cruz Biotechnology, codice SC-81.178, CA, USA) sono stati ottenuti per stripping di proteine ​​di membrana di nitrocellulosa del tessuto epatico. Analisi dei dati I valori sono mostrati come i mezzi SEM. In tutti i casi in cui è stata confermata omoschedasticità fra le varianze, i dati sono stati analizzati mediante ANOVA seguita da test post-hoc Tukeys. Se omoschedasticità non è stata confermata, le differenze sono state analizzate utilizzando il test di Kruskal-Wallis e il test post-hoc Dunns. Un valore di p 0,05 è stato considerato statisticamente significativo (GraphPad Prism versione 5.03 per Windows). Risultati massa corporea e l'assunzione di cibo La massa corporea (BM) dei topi alimentati con la dieta HF per 15 settimane aumentata progressivamente rispetto agli animali che hanno ricevuto il Chow standard (p 0,001, Figura 1). massa corporea iniziale e finitura. I topi sono stati alimentati con il chow standard (SC) o una dieta ad alto contenuto di grassi (HF) per 15 settimane. I topi poi ricevuto cinque settimane di rosuvastatina alle dosi di 10 mg / kg / giorno (HF-R10), 20 mg / kg / giorno (HF-R20), o 40 mg / kg / giorno (HF-R40). I simboli indicano una differenza rispetto ad un gruppo SC, b il gruppo HF, c il gruppo HF-R10 e D del gruppo HF-R20. Dopo la ratifica del guadagno di massa corporea nel gruppo HF, abbiamo trovato una maggiore assunzione di cibo e di una maggiore assunzione di energia in questi animali (rispettivamente 23 e 85, p 0,05). Comportamento alimentare. metabolismo dei carboidrati e biochimica del sangue abbreviazioni: SC roditore standard di Chow, HF dieta ricca di grassi, HF - R10 10 mg / kg / die di rosuvastatina, HF - R20 20 mg / kg / die di rosuvastatina, HF - R40 40 mg / kg / giorno di rosuvastatina, OGTT tolleranza al glucosio orale Teste, zona AUC sotto la curva, HOMA - modello di omeostasi indice di valutazione IR per l'insulino-resistenza, ALT alanina aminotransferasi, aspartato transaminasi AST, colesterolo totale TC, TG trigliceridi. I simboli rappresentano differenza: un gruppo SC Gruppo B HF c HF-R10 Gruppo D Gruppo HF-R20. metabolismo dei carboidrati I topi del gruppo HF esposto intolleranza al glucosio dopo 15 settimane sulla dieta HF (pre-trattamento, la tabella 2). Prima del trattamento con rosuvastatina, l'AUC del OGTT era maggiore nei topi HF che nei topi SC (7 superiori, p 0.05) i gruppi rispetto al gruppo HF (Tabella 2). Alla fine dell'esperimento, i topi HF erano insulino-resistenti rispetto ai topi che sono stati alimentati il ​​Chow standard (HOMA-IR era 25 superiore nel gruppo HF, p 0,01, Tabella 2). biochimica sangue Il colesterolo totale (TC) aumentata nei topi HF non trattati rispetto al gruppo SC (119 superiore, p 0,0271). L'AST plasma non differiva tra i gruppi. Il tessuto adiposo La dieta ricca di grassi ha aumentato la massa grassa viscerale (cuscinetti retroperitoneale e grasso dell'epididimo, Tabella 3). Questa massa grassa era significativamente maggiore nel gruppo HF (605, p = 0,01) (Tabella 3). Inoltre, la somministrazione di rosuvastatina ha cambiato il modello di distribuzione del grasso. La dieta HF indotto un aumento del grasso viscerale, come mostrato dalla Visc: rapporto Sub (Tabella 3). Tuttavia, rosuvastatina è stata in grado di prevenire la ridistribuzione del grasso da sottocutanea a depositi di grasso viscerale. Il tessuto adiposo peso e morfologia abbreviazioni: SC roditore standard di chow, HF dieta ricca di grassi, HF - R10 10 mg / kg / die di rosuvastatina, HF - R20 20 mg / kg / die di rosuvastatina, HF - R40 40 mg / kg / giorno di rosuvastatina, grasso sottocutaneo secondario (grasso inguinale), Visc grasso viscerale (dell'epididimo più grasso retroperitoneale). I simboli rappresentano differenza: un gruppo SC Gruppo B HF c HF-R10 Gruppo D Gruppo HF-R20. adipociti ipertrofici sono stati osservati nel gruppo HF. Il diametro degli adipociti era 109 superiore (p 0,001) nel gruppo HF che nel gruppo SC (Tabella 3), e il trattamento rosuvastatina ha avuto un effetto dose-dipendente da questo parametro. Solo il gruppo HF-R40 esposto adipociti con un diametro simile a quello osservato nel gruppo SC, mentre gli altri gruppi (HF-R10 e HF-R20) hanno adipociti intermedia dimensioni. Fegato grassi eccessivo portato ad ingrossamento del fegato in tutti i gruppi che hanno ricevuto la dieta HF rispetto al gruppo SC (Figura 2). I livelli di trigliceridi epatici erano significativamente superiori nel gruppo HF (400, p 0,0001) rispetto al gruppo SC (figura 2 B). Il trattamento rosuvastatina dose-dipendente diminuita trigliceridi epatici in topi dal HF-R10, HF-R20 e gruppi HF-R40 rispetto al gruppo non trattato HF (p 0,05) gruppi (Figura 4). effetti pleiotropici di rosuvastatina sulla morfologia del fegato. I topi sono stati alimentati Chow standard (SC) o una dieta ricca di grassi (HF) per 15 settimane e poi ricevuto cinque settimane di trattamento rosuvastatina a dosi di 10 mg / kg / giorno (HF-R10), 20 mg / kg / giorno (HF-R20), o 40 mg / kg / giorno (HF-R40). peso (A) Fegato corretto per lunghezza tibia. (B) contenuto di trigliceridi epatica. I simboli indicano una differenza rispetto ad un gruppo SC, b gruppo HF ec gruppo HF-R10. microfotografie fegato colorate con ematossilina ed eosina (bar 30 m). Si noti la normale morfologia del fegato nel gruppo SC, mentre i gruppi HF presentano micro e macrovescicolare steatosi. Il trattamento con rosuvastatina migliorato la steatosi in modo dose-dipendente, come osservato nei gruppi trattati: HF-R10, HF-R20 e HF-R40. Le frecce indicano la steatosi. I simboli indicano una differenza rispetto ad un gruppo SC, b gruppo HF ec gruppo HF-R10. effetti pleiotropici di rosuvastatina sulla ultrastruttura fegato. I topi sono stati alimentati Chow standard (SC) o una dieta ricca di grassi (HF) per 15 settimane, seguite da cinque settimane di trattamento rosuvastatina a dosi di 10 mg / kg / giorno (HF-R10), 20 mg / kg / giorno (HF-R20), o 40 mg / kg / giorno (HF-R40). densità numerica dei mitocondri valutati dal Stereology. microscopio elettronico del fegato (bar 2 m). Il nucleo (N), nucleolo (Nu) e rugous reticolo endoplasmatico (RER) sono ben conservati, e sono stati osservati un numero di mitocondri (M) nel gruppo SC. I topi HF mostrano grave macrovescicolare (stella) e microvescicolare (freccia) steatosi, disorganizzata RER e pochi mitocondri. steatosi microvescicolare si trova anche nel gruppo HF-R10. Al contrario, il gruppo HF-R20 ha una citoarchitettura regolare, un tipico numero di mitocondri e diffondere goccioline lipidiche. Un nucleo regolari, nucleolo e mitocondri, nonché steatosi diminuita, si osservano nel gruppo HF-R40. I simboli indicano una differenza rispetto ad un gruppo SC, b gruppo HF ec gruppo HF-R10. Analisi Western Blot Il SREBP-1 espressione era più alta nel gruppo HF non trattato rispetto al gruppo SC (614, P 0.0001, Figura 5). La somministrazione di rosuvastatina, indipendentemente dal dosaggio utilizzato, diminuzione dell'espressione SREBP-1 (rispetto al gruppo non trattato HF), anche se solo i gruppi HF-R20 e HF-R40 esposti alcuna differenza dal gruppo SC. Western Blot analisi di SREBP epatica - 1. immunoblot rappresentante è mostrata la quantificazione delle bande del immunoblot è indicato di seguito. I valori sono i mezzi S. E.M. da cinque esperimenti. I simboli indicano una differenza rispetto ad un gruppo SC, b gruppo HF ec gruppo HF-R10. Discussione Il presente modello di sindrome metabolica, che si basa su topi trattati con una dieta ad alto contenuto di grassi, è caratterizzata da obesità, insulino-resistenza, intolleranza al glucosio, la dislipidemia, e steatosi epatica compatibile con NAFLD. Tutti questi cambiamenti erano o attenuati o alleviate rosuvastatina in modo dose-dipendente. È importante sottolineare che la dose di 10 mg / Kg imita la dose clinica di nell'uomo dopo la definizione dosaggio proposto recentemente 27, mentre le più grandi dosi sono importanti per isolare gli effetti principali nei roditori volta presentano un metabolismo più accelerata degli umani e, quindi, rispondere alle dosi più grandi nella stessa misura esseri umani rispondono ad un piccolo 14. Da segnalare, le più alte dosi di rosuvastatina hanno evidenziato effetti pleiotropici benefici sul tessuto adiposo, perché riduce la massa corporea, la massa grassa e la dimensione degli adipociti e ha aumentato la massa di grasso sottocutaneo (grasso inguinale), come dimostra il Visc: rapporto di sub. circolanti acidi grassi liberi eccessivi (FFA) vengono memorizzati come grasso ectopica nel muscolo, fegato e pancreas 28. 29. Pertanto, il tessuto adiposo viscerale diventa principalmente responsabile dello sviluppo dei sintomi della sindrome metabolica. Nel presente studio, la dieta HF ha causato l'aumento di peso, l'adiposità viscerale, e adipociti ipertrofia. La massa grassa dell'epididimo può idealmente essere utilizzato per valutare la percentuale di grasso corporeo perché correla con il grasso corporeo totale negli esseri umani 30. Una perdita del peso corporeo è di solito correlato con entrambi i miglioramenti nella sensibilità all'insulina e ridurre la dimensione degli adipociti 31. La somministrazione di una dose di rosuvastatina 40 mg / kg / die ha ridotto la dimensione degli adipociti e ha cambiato il modello di accumulo di grasso, perché più grasso è stato immagazzinato nel deposito sottocutaneo in topi che hanno ricevuto questo trattamento. Anche se i 10 e 20 mg dosi / kg / die di rosuvastatina è diminuito il peso cuscinetto adiposo e la dimensione degli adipociti, questi non hanno cambiato la distribuzione del grasso tra i depositi viscerali e sottocutanei. Non ci aspettiamo che il cambiamento osservato nella biologia tessuto adiposo pertanto, sono necessari per ottenere una migliore comprensione dei meccanismi che regolano l'effetto di rosuvastatina sul tessuto adiposo ulteriori studi. Anche se gli animali HF trattati con rosuvastatina hanno mostrato una diminuzione masse cuscinetto adiposo e masse corporee che non trattati gli animali HF, un progressivo aumento di efficienza di alimentazione è stato percepito nei gruppi trattati. Noi ipotizziamo che gli effetti di rosuvastatina sul metabolismo lipidico, il rimodellamento del tessuto adiposo, la riduzione della resistenza all'insulina e NAFLD miglioramento è stato così marcate che anche con una più grande apporto di energia, gli animali trattati con 20 mg / kg e 40 mg / Kg di rosuvastatina ha avuto un corpo migliore controllo del peso che non trattati e quelli trattati con 10 mg / Kg del farmaco. I meccanismi che portano allo sviluppo di NAFLD variare e sono associati con uno squilibrio di diversi processi cellulari legati alle vie di segnalazione di insulina, tra cui il maggiore flusso di FFA al fegato (lipolisi), la lipogenesi de novo di FFA, diminuita beta-ossidazione , disfunzione mitocondriale, stress ossidativo, e lo stress del reticolo endoplasmatico 32. Numerose evidenze dimostrano che lo sviluppo NAFLD è associato con la quantità di grasso viscerale, AST, ALT, colesterolo totale, trigliceridi, insulina sierica e la resistenza all'insulina, che viene valutata dal HOMA-IR. La somministrazione di rosuvastatina (20 mg / kg / die) ha migliorato la sensibilità all'insulina, ha diminuito la steatosi epatica e il peso del corpo, e migliorato i livelli circolanti di colesterolo e trigliceridi nei topi nutriti con una dieta HF 14. Nel presente studio, i topi non trattati HF esposti un aumento dei livelli di siero TG, TC e ALT e steatosi epatica (micro e macrovescicolare). Rosuvastatina ha ridotto la steatosi in modo dose-dipendente, probabilmente a causa di una diminuzione di ingresso di FFAs e un aumento della produzione di FFAs attraverso l'aumento della beta-ossidazione. La perdita di peso è direttamente correlata con la riduzione di depositi di grasso, che a sua volta riduce il rilascio di FFAs 33. Ob / ob topo che sono acidi grassi polinsaturi della Fed (PUFA) mostra migliorato steatosi, ridotto stoccaggio dei trigliceridi nel fegato, e la soppressione di SREBP-1 34. Nel presente studio, rosuvastatina ha avuto un effetto dose-dipendente dalla SREBP-1 nel fegato di topi alimentati dieta ad alta percentuale di grassi. SREBP-1 regola non solo la sintesi, ma anche il deposito nel fegato dei trigliceridi epatici 34. Così, da un punto di vista terapeutico, questo enzima potrebbe essere un buon bersaglio per il trattamento della steatosi epatica 35. Alcune prove sperimentali hanno dimostrato che la disfunzione mitocondriale ha un ruolo cruciale nella NAFLD genesi attraverso l'esaurimento del contenuto di DNA mitocondriale, la riduzione dell'attività della catena respiratoria mitocondriale e carenza di beta-ossidazione 36. 37. Nel presente studio, il fegato di topi non trattati HF avevano mitocondri allargata e morfologicamente disorganizzata, come descritto in precedenza 38, mentre i gruppi trattati con Rosuvastatina ha avuto numerosi mitocondri che erano morfologicamente ben organizzato. Poiché questo organello è organello principale responsabile beta-ossidazione, questi risultati confermano l'ipotesi che l'aumento di beta-ossidazione è essenziale per la prevenzione e / o riduzione del danno epatico in animali trattati 39. L'analisi del metabolismo dei carboidrati ha mostrato che la somministrazione orale di glucosio aumenta il rilascio di insulina dalle pancreatiche beta-cellule 40, ma l'effetto delle statine sia metabolismo dei carboidrati e resistenza all'insulina è ancora controverso 41. I nostri risultati principali sono d'accordo con le ultime prove da studi epidemiologici, rafforzando l'importanza degli studi traslazionali, che gettano luce su molti percorsi coinvolti con i punti finali osservati negli esseri umani. Di recente, randomizzato, controllato con placebo JUPITER (Giustificazione per l'uso delle statine in prevenzione: un Intervention Trial valutazione rosuvastatina), una prova di rosuvastatina 20 mg, ha rivelato un piccolo rischio di sviluppare il diabete in terapia con statine è stata limitata ai partecipanti che hanno avuto evidenza biochimica di alterata glicemia a digiuno o più componenti della sindrome metabolica prima del trattamento. Inoltre, i benefici della terapia con statine superato il rischio di sviluppare il diabete di nuova insorgenza, sia nei partecipanti con e senza rischio di diabete Fattori 16. E 'noto che rosuvastatina ha effetti benefici sul metabolismo dei carboidrati nei pazienti non-diabetici con dislipidemia rispetto ai atorvastatina 42. Fraulob et al. ha dimostrato che 20 mg di rosuvastatina migliora steatosi epatica e intolleranza al glucosio in un modello murino di IR 14. Corroborare questi dati, abbiamo trovato un miglioramento del glucosio a digiuno e intolleranza al glucosio in topi trattati per cinque settimane con rosuvastatina alla dose di 20 o 40 mg / kg / giorno. L'analisi della resistenza all'insulina dimostrato che dosi simili di rosuvastatina e atorvastatina hanno lo stesso effetto sul HOMA-IR dopo otto settimane di trattamento. In conclusione, la Rosuvastatina migliora intolleranza al glucosio, la sensibilità all'insulina e NAFLD in maniera dose-dipendente e cambia la distribuzione del grasso viscerale da al deposito di grasso sottocutaneo in un modello murino di obesità indotta dalla dieta. Di conseguenza, la terapia con rosuvastatina può essere di grande aiuto per i pazienti con sindrome metabolica perché ha una vasta gamma di effetti pleiotropici benefici. Limitazioni Questo studio presenta alcuni limiti. In primo luogo, la riduzione del peso corporeo nel gruppo-40 HFR se confrontato con gli altri gruppi può essere spiegato da una scarso assorbimento della funzione intestinale a causa della elevata dosaggio di rosuvastatina (40 mg) utilizzata in questo gruppo. Anche se modifiche intestinali non sono stati identificati come le feci erano normali senza la presenza di segni di intolleranza e malassorbimento. In secondo luogo, uno studio prospettico di follow-up è necessario per valutare l'effetto del trattamento rosuvastatina a dosi differenti con la riduzione del peso e miglioramento della resistenza all'insulina nei topi, una volta che alcuni dei risultati presenti in letteratura erano in contrasto con quelli trovati negli studi sull'uomo. Note Rodrigo Neto-Ferreira, Vincius Novaes Rocha contribuito in maniera uguale a questo lavoro. Dichiarazioni concorrenti interessi Questo studio è stato sostenuto dalle agenzie CAPES (Coordinamento di Perfezionamento di alti personale educativo, http://www. capes. gov. br) e Faperj (Rio de Janeiro Fondazione per la ricerca, http: //www. faperj. br). Gli autori rivelare che non hanno alcun interesse finanziario o sponsor commerciali per questo lavoro. Autori contributi RNF e VNR effettuate le analisi Western Blot, Stereology fegato e RIA, eseguita l'analisi statistica e ha redatto il documento. VS-M ha fatto sostanziali contributi allo studio ed è stato coinvolto nella revisione del documento. CAMdL dato un contributo sostanziale alla concezione di ricerca e progettazione ed è stato coinvolto nella revisione del Papert. JJdC era criticamente coinvolta in forma scritta, la revisione, la stesura della carta e ha dato l'approvazione finale della versione del documento da pubblicare. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale. Gli autori Affiliazioni Laboratorio di Ultrastruttura e Tecidual Biologia, Biomedical Center, Istituto di Biologia, Università di Stato di Rio de Janeiro Laboratorio di Morfometria e cardiovascolare Morfologia, Biomedical Center, Istituto di Biologia, Università di Stato di Rio de Janeiro Riferimenti Abel T, et al: Safety e l'efficacia di ezetimibe / simvastatina trattamento combinato e in monoterapia simvastatina in pazienti con steatosi epatica non-alcolica. Med Sci Monit. 2009 15 (12): MS6-MS11. 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